Полсон дебютировала в эпизоде сериала «Закон и порядок» в 1994 году, а уже в следующем году получила одну из центральных ролей в хоррор-сериале «Американская готика» (1995-1996), который впоследствии стал культовым, хоть и просуществовал лишь один сезон. Её следующая основная роль на телевидении была в сериале «Джек и Джилл» в 1999-2001 годах.
В 2005 году Сара Полсон дебютировала на бродвейской сцене в постановке «Стеклянный зверинец» с Джессикой Лэнг. В следующем году, Полсон привлекла к себе внимание критиков благодаря роли комедийной актрисы Гарриет Хейс, в основу которой был взят образ Кристин Ченовет, в сериале «Студия 60 на Сансет-Стрип». Хотя шоу просуществовало лишь один сезон, Полсон за свою роль получила свою первую в карьере номинацию на премию «Золотой глобус» за лучшую женскую роль второго плана на телевидении.
В 2008 году Сара Полсон исполнила главную роль в сериале «Купидон», который был закрыт после одного сезона. На большом экране она снялась в фильме 2008 года «Мститель», а между этим была приглашенной звездой в сериалах «Отчаянные домохозяйки», «Закон и порядок: Специальный корпус» и «Анатомия страсти». В 2011 году она снялась в кинофильмах «Марта, Марси Мэй, Марлен» и «Старый Новый год».
В 2012 году, за роль политика-республиканки Николь Уоллес в телефильме «Игра изменилась», Полсон, была номинирована на премию «Эмми» за лучшую женскую роль второго плана в мини-сериале или фильме[1], а также премию «Золотой глобус» за лучшую женскую роль второго плана — мини-сериал, телесериал или телефильм за свою роль в фильме.
В 2011 году Райан Мерфи пригласил Полсон на роль в первом сезоне своего сериала «Американская история ужасов». После она была приглашена на одну из главных ролей во втором сезоне шоу. За роль бесстрашного журналиста Ланы Уинтерс, ведущей героини второго сезона сериала, Полсон получила массу похвалы в прессе, а также выиграла премию «Выбор телевизионных критиков» за лучшую женскую роль второго плана в мини-сериале или фильме и в очередной раз номинировалась на «Эмми». Полсон также исполнила роль жены персонажа Майкла Фассбендера в кинофильме 2013 года «12 лет рабства», а также вернулась в третий и четвертый сезоны сериала «Американская история ужасов».
